中国农业大学陈耀星团队在褪黑激素改善睡眠剥夺致认知障碍领域取得新进展

中国农业大学动物医学院陈耀星教授团队近日在《微生物组》（Microbiome）发表了题为“肠道菌群及其代谢物介导褪黑激素对睡眠剥夺诱导认知障碍的神经保护作用”（Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation）的研究论文，该论文首次从“微生物-肠-脑轴”角度探究了褪黑激素的神经保护作用，为防治睡眠不足导致认知障碍提供了新的治疗思路。

对地球上所有的生命体来说，睡眠是无法割舍的基本生理活动。然而不论是人类还是动物，都面临着不同程度的睡眠缺失现象。据世界卫生组织估计，全球存在睡眠不足的人数超过总人口的33%。在中国，38.2%的成年人罹患失眠症，超过3亿人罹患睡眠障碍。在动物饲养方面，为了获得更高的生产效益，多数饲养者会采取长时间光照制度或限位栏饲养模式，这些不当的饲养方式导致动物很难维持正常的睡眠状态，进一步对动物造成较大的级联伤害，比如精神沉郁、消化道炎症和神经系统损伤等。普遍认为，认知功能障碍是睡眠剥夺导致的严重不良后果之一。然而，睡眠剥夺导致机体认知障碍的潜在机制尚不清楚。

肠道菌群也被称为第二大脑，在生理和病理条件下都能通过微生物-肠-脑轴影响大脑稳态。近年研究发现，肠道菌群的组成及其代谢活动能够对机体的脑功能行为产生重要影响。我们团队前期也在睡眠剥夺小鼠上观察到肠道菌群紊乱和肠屏障功能障碍的现象。褪黑激素是松果体分泌的主要激素，具有抗氧化，抗炎和抗凋亡的特性，最近研究也发现褪黑激素对肠道菌群具有调节作用。虽然我们之前已经发现褪黑激素能够改善睡眠剥夺小鼠的认知障碍和肠道炎症，但肠脑轴是否在其中具有介导作用尚不清楚，其具体作用机制仍需进一步探究。

本研究通过建立粪菌移植实验、气单胞菌Aeromonas定植实验和LPS或丁酸补充实验，评估了肠道菌群及其代谢物在褪黑激素改善睡眠剥夺小鼠认知损伤中的介导作用。研究发现睡眠剥夺小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠后导致其海马小胶质细胞过渡激活，神经元凋亡和认知功能的下降，并伴随着结肠肠道菌群的紊乱，具体表现为气单胞菌Aeromonas和LPS水平的升高，毛螺菌Lachnospiraceae_NK4A136和丁酸水平的降低。而接受褪黑激素治疗的睡眠剥夺小鼠的粪便菌群并不会给正常小鼠带来上述损伤。进一步实验发现气单胞菌Aeromonas定植小鼠和LPS处理小鼠均表现出海马炎症水平增加和认知功能障碍，其损伤与睡眠剥夺小鼠类似。然而补充褪黑激素后逆转上述变化，同时伴随着气单胞菌Aeromonas和LPS水平的降低。此外，我们也发现给睡眠剥夺小鼠补充丁酸也可以恢复炎症反应和认知障碍。在体外试验中我们也发现LPS的添加引起了BV2细胞的炎症反应，丁酸盐的补充通过TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信号通路改善了这一反应。

该研究重点阐释了褪黑激素改善睡眠剥夺诱导机体认知障碍的作用及机制，研究成果帮助人们认识到动物饲养过程中保持高质量睡眠状态的重要性和必要性，对改善和提高畜禽饲养策略的制定提供了理论依据。在人类医学领域，也为褪黑激素改善失眠状态下认知损伤的应用提供新的视角。